adblock check

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году

Барри Шарплесс, Мортен Мелдал и Кэролин Бертоцци сделали сложные вещи простыми и функциональными, создав клик-химию

В 2022 году Нобелевскую премию по химии вручили Барри Шарплессу (Barry Sharpless), для которого это вторая подобная награда (он стал вторым учёным в истории с двумя Нобелевскими премиями по химии), и Мортену Мелдалу (Morten Meldal) за то, что они заложили основу функциональной формы химии — клик-химии, в которой молекулярные модульные элементы быстро и эффективно соединяются друг с другом, а также Кэролин Бертоцци (Carolyn Bertozzi) за то, что она вывела клик-химию на новый уровень и начала использовать её в живых организмах. В Нобелевском комитете отметили, что открытия лауреатов этого года позволили сложные и времязатратные процессы сделать гораздо проще. Клик-химия теперь используется повсеместно, вывев изучение биомолекул, разработку новых материалов и медицинских препаратов на новый уровень. Церемонии вручения премии пройдёт в Стокгольме (где родился Альфред Нобель) 10 декабря (день его смерти). На ней также будут присутствовать лауреаты 2020 и 2021 годов, так как тогда официальную часть отменяли из-за коронавируса.

Немного истории

С момента зарождения современной химии в XVIII веке учёные в своих экспериментах пытались подражать природе. Сама жизнь является безоговорочным доказательством способности природы создавать сложные химические конструкты. Великолепные молекулярные структуры, обнаруженные в растениях, микроорганизмах и животных, побудили исследователей попытаться создать то же самое искусственно. Имитация природных молекул также часто была важной частью разработки фармацевтических препаратов, поскольку многие из них были вдохновлены реально существующими веществами. Благодаря накопленным столетиями знаниям, а также разработанным химиками сложным инструментам, люди теперь могут создавать самые поразительные молекулы в своих лабораториях.

Проблема в том, что сложные молекулы создаются в несколько этапов, на каждом из которых появляются нежелательные побочные продукты. Чем сложнее создаваемая конструкция, тем большие потери материала, которые могут быть настолько велики, что из огромного количества вложенных ресурсов на выходе почти не остается желаемых молекул. Поэтому хоть химики часто достигают своих сложных целей, процесс может быть очень трудоёмким и невероятно дорогостоящим.

Нобелевский лауреат, изменивший химию два раза

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Барри Шарплесс

В 2001 году Барри Шарплесс получил Нобелевскую премию за исследования, используемые в фармацевтической промышленности — создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций. Интересно, что ещё до объявления победителей учёный успел выпустить статью, где выступил за новый минималистский подход в химии. Шарплесс считал, что химикам пора перестать имитировать природные молекулы. По его мнению, именно устаревший подход был препятствием для разработки новых фармацевтических препаратов. Природные молекулы можно использовать для лабораторных исследований, но для промышленного производства нужно что-то новое.

Для живых организмов на нашей планете очень важны химические связи между атомами углерода. Все биомолекулы имеют каркас из связанных атомов углерода. В природе эти связи образуются сами собой, но в лаборатории этот процесс повторить очень трудно. Причина в том, что атомам углерода из разных молекул не хватает химического стимула для образования связей друг с другом, поэтому их необходимо искусственно активировать, что часто приводит к многочисленным нежелательным побочным реакциям и дорогостоящим потерям материала. Шарплесс предложил работать на более простом химическом уровне — с мелкими молекулами, которые уже имеют углеродный каркас. А затем соединять их с помощью мостиков из атомов азота или кислорода. Тогда они практически не сопротивляются данному процессу.

Свой метод Шарплесс назвал клик-химией, сравнив его с конструктором (когда конструктор соединяется, то можно услышать небольшой щелчок, то есть «клик», отсюда и название). Он сказал, что при переборе комбинаций из простых химических строительных блоков можно найти молекулы, выполняющие те же функции, что и природные. А таких комбинаций почти бесконечное количество. При этом из-за простоты синтеза молекул данным способом, можно легко производить фармацевтические препараты в промышленных масштабах. Оформляя свои мысли в научную работу, Шарплесс отметил, что химические реакции должны соответствовать определённым критериям, чтобы называться клик-химией. Одним из них является то, что реакция должна проходить в присутствии кислорода и в воде, которая является дешевым и экологически чистым растворителем. Процесс должен использовать простые и доступные материалы и реагенты, а продукт можно было выделить нехроматографическим методом (кристаллизация или перегонка).

Неожиданная находка Мортена Мелдаля

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Мортен Мелдал

Интересно, что стремительный научный прогресс происходит, когда исследователи меньше всего этого ожидают, что и случилось с Мортеном Мелдалом. Он занимался разработкой методов поиска потенциальных фармацевтических веществ, создавая огромные молекулярные библиотеки, которые могли включать сотни тысяч различных веществ. В 2001 году, совершая обыденную реакцию взаимодействия алкина с ацилгалогенидом с добавлением в качестве катализатора ионов меди, произошло нечто неожиданное. Проанализировав данные, Мелдал понял, что алкин прореагировал не с тем концом молекулы ацилгалогенида. На противоположном конце находилась химическая группа, называемая азидом. Вместе с алкином азид образует кольцеобразную структуру — триазол.

Это очень полезная стабильная химическая структура, которая встречается в некоторых фармацевтических препаратах, красителях и сельскохозяйственных химикатах. Её уже давно пытались создать из алкинов и азидов, но это приводило к нежелательным побочным продуктам. А всё потому, что они заходили не с той стороны. Оказалось, что ионы меди управляют реакцией таким образом, что в итоге образуется только одно вещество. Даже ацилгалогенид, который должен был соединиться с алкином, остался в реакционном сосуде практически нетронутым. Впервые он представил своё открытие на симпозиуме в Сан-Диего в июне 2001 года. В 2002 году он опубликовал в научном журнале статью, в которой указал, что эту реакцию можно использовать для связывания множества различных молекул.

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Азид-алкиновое циклоприсоединение, катализируемое медью

Примерно в то же время Барри Шарплесс также опубликовал статью о катализируемой медью реакции в воде между азидами и алкинами, назвав её эталонной клик-реакцией. По его словам, чтобы соединить любые две молекулы, достаточно в одну ввести азид, а в другую — алкин. А затем с помощью ионов меди сделать «клик» (как соединить кубики LEGO). Простота использования катализируемого медью азид-алкинового циклоприсоединения позволила начать его повсеместное использование как в исследовательских лабораториях, так и в промышленных разработках. Помимо уже указанной фармацевтической отрасли, клик-химия успешно применяется для создания новых материалов или добавления существующим материалам новых свойств. К примеру, если добавить к пластику азид, то потом на любом этапе в зависимости от потребностей можно вводить в него вещества, которые проводят электричество, улавливают солнечный свет, обладают антибактериальными свойствами, защищают от ультрафиолетового излучения и так далее.

Кэролин Бертоцци и неуловимые углеводы

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Кэролин Бертоцци

Для понимания вклада Кэролин Бертоцци необходимо вернуться в 90-е годы. Тогда биохимия и молекулярная биология переживали стремительный прогресс. Исследователи составляли карты генов и белков, пытаясь понять, как работают клетки. Открытия совершались буквально ежедневно. Тем не менее и тогда были белые пятна. Например, гликанам внимание практически не уделялось. Это сложные углеводы, которые построены из различных видов сахара и часто располагаются на поверхности белков и клеток. Они играют важную роль во многих биологических процессах, например, когда вирусы заражают клетки или когда активируется иммунная система. Не то чтобы их не хотели изучать, просто методы молекулярной биологии были к ним неприменимы.

Именно Бертоцци занялась изучением гликанов. Из-за отсутствия эффективных инструментов ей понадобилось четыре года, чтобы разобраться в базовых принципах работы этих углеводов. Затем, на одной из лекций она услышала от одного из коллег, что тому удалось заставить клетки производить неестественный вариант сиаловой кислоты, одного из сахаров, из которых состоят гликаны. Она подумала, что сможет найти определённый химический маркер и заставить клетки производить модифицированную сиаловую кислоту и включать ее в разные гликаны, таким образом проводя их картографирование. Однако этот маркер не должен реагировать ни с каким другим веществом в клетке.

Бертоцци занялась поиском необходимого вещества и реакции, которую можно использовать. Одним из вариантов маркера стала флуоресцентная молекула, испускаемый свет которой покажет, где в клетке спрятаны гликаны. Однако её нужно было для начала прицепить к так называемой «химической ручке». Реакция между ручкой и флуоресцентной молекулой должна быть биоортогональной, то есть такой, которая способна протекать внутри живых систем, не мешая естественным биохимическим процессам. Отсюда взялось название целого направления в химии.

Клик-химия + биоортогональная химия

На бумаге идея была полностью рабочей, однако доказать её на практике у Бертоцци удалось лишь в 2000 году, когда она нашла оптимальную химическую ручку: азид. Она изобретательно модифицировала известную реакцию Штаудингера (который соединил азид с фосфином в 1919 году) и использовала её, чтобы соединить флуоресцентную молекулу с азидом, чтобы затем ввести её в гликаны. Поскольку азид не влияет на клетки, его можно вводить даже в живых существ. Данный метод можно было также использовать для картирования клеток в целом, что стало мощным толчком для дальнейшего развития биохимии.

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Алкин-азидное циклоприсоединение, промотируемое напряжением

Однако данная реакция всё ещё была довольно сложной. Всё изменилось, когда Шарплесс и Мелдаль открыли клик-химию. Бертоцци прекрасно знала, что азид может быстро «щёлкнуть» на алкине благодаря ионам меди. Проблема в том, что медь токсична для живых существ. Поэтому она снова начала копаться в литературе и обнаружила, что ещё в 1961 году было показано, что азиды и алкины могут реагировать без помощи меди, если алкин заставить принять кольцевую химическую структуру, в которой возникает напряжение, генерирующее энергию. Возможно, в обычной химии это бы и не сработало, но на клетках всё прошло гладко. В 2004 году Бертоцци удалось достичь клик-реакции без использования меди, названной впоследствии алкин-азидным циклоприсоединением, промотируемым напряжением. Именно её она использовала для наблюдения за гликанами.

Все эти исследования были очень важны для развития медицины. Учёные могли наблюдать, как биомолекулы взаимодействуют в клетках, а также изучать болезненные процессы. Одной из областей, на которой сосредоточила внимание Бертоцци, стала работа гликанов на поверхности опухолевых (в частности раковых) клеток. Её исследования привели к пониманию того, что некоторые гликаны защищают опухоли от иммунной системы организма, поскольку они заставляют иммунные клетки отключаться. Чтобы заблокировать этот защитный механизм, Бертоцци и её коллеги создали биологический препарат нового типа. Они присоединили гликан-специфические антитела к ферментам, расщепляющим гликаны на поверхности опухолевых клеток. Этот препарат сейчас проходит клинические испытания на людях с тяжёлыми формами рака.

Многие исследователи также начали разрабатывать клик-антитела, нацеленные на самые различные опухоли. Как только антитела прикрепляются к опухоли, вводится вторая молекула, которая связывается с антителом. Например, это может быть радиоизотоп, который можно использовать для отслеживания опухолей с помощью ПЭТ-сканера (позитронно-эмиссионная томография) или в качестве доставщика смертельной дозы радиации непосредственно на раковые клетки.

Надежда на лучшее будущее

Химия не сложнее детского конструктора: за что дали Нобелевскую премию в 2022 году
Официальная иллюстрация Нобелевского комитета

В 2022 году человечество до сих пор не знает, будут ли работать эти новые методы лечения, но ясно одно: за двадцать лет исследований учёным удалось лишь поверхностно коснуться огромного потенциала клик-химии и биоортогональной химии. Нобелевская премия этого года вручена за поиск новых химических идеалов и то, чтобы простота и функциональность преобладали в современном научном мире. Барри Шарплесс запустил снежный ком, открыв молекулярные строительные блоки клик-химии. Ком превратился в лавину, когда он и Мортен Мелдал независимо друг от друга открыли жемчужину клик-химии: катализируемое медью азид-алкиновое циклоприсоединение. А Кэролин Бертоцци нашла способ применять эту концепцию к живым организмам.

Iscorp Iscorp
Автор
Комментариев пока нет
Оставьте комментарий...
Оставьте комментарий...